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在2002版指南的基础上，推荐柳氮磺吡啶（维柳芬）与甲氨蝶呤两药联用治疗疾病活动度高、有预后不良表现的所有病程的患者。推荐柳氮磺吡啶（维柳芬）与羟氯喹两药联用于病程中期、疾病活动度高、没有预后不良表现的患者。推荐柳氮磺吡啶（维柳芬）与羟氯喹、甲氨蝶呤三药联用治疗有预后不良表现、中高度疾病活动度（无论病程长短）的患者或疾病活动度低、无预后不良表现的患者。

柳氮磺吡啶肠溶片(柳氮磺胺)和类风湿

柳氮磺吡啶(SASP)作为一种慢作用抗风湿药(DMARD)被广泛用于治疗类风湿关节炎(RA)多年。本文对其药理学、临床疗效、不良反应及其影响因素的研究进展作一综述，以便为临床应用提供参考。
1SASP的药物代谢动力学
SASP由磺胺吡啶(sP)和5一氨基水杨酸(5-ASA)两部分通过偶氮键结合而成。其吸收个体差异较大，口服后约10％～30％SASP从小肠吸收．未吸收SASP到达大肠后被细菌偶氮还原酶裂解为SP和5-ASA。约90％SP从大肠吸收．而5-ASA仅有20％一30％被吸收，未吸收部分经大便排出。吸收的SASP部分在肝脏代谢为sP和5-ASA，剩余SASP以原型从小便排出。sP在肝脏经N一乙酰基转移酶2(NAT2)代谢为乙酰磺胺吡啶(AcSP)是其主要代谢途径，其中部分AcSP直接经尿排出，部分AcSP和sP进行羟基化和葡糖苷酸化代谢，葡糖苷酸结合物经小便排出。羟基化代谢物可能也通过小便排出。吸收的5-ASA乙酰化为乙酰化5一氨基水杨酸(Ac一5一ASA)后经小便排m⋯。由于SASP常与甲氨蝶呤(MTX)联合治疗RA．而药物间是否相互影响引起部分学者关注．试验发现同时服用MTX和SASP．二者药代动力学与单用相比并无明显变化。但也有相反报道．认为SASP可非竞争性抑制还原型叶酸载体(RrC)。而RFC是天然叶酸及MTX进入细胞的主要载体，因此联合使用SSZ会减弱MTX的疗效．同时增加叶酸缺乏性贫血的风险。
2SASP的作用机制
虽然SASP已用于治疗RA多年．但其作用机制仍不十分清楚。目前研究认为SASP和(或)其代谢物可能主要通过抗菌、抗炎和免疫调节等机制来发挥抗风湿作用。
2．1抗菌作用：正是考虑到RA可能由感染触发才将具有抗菌作用的磺胺与5-ASA结合而成SASP来治疗RA．虽然一直未找到感染证据．但这种可能并未排除。此抗菌作用已在治疗肠道感染相关的脊柱关节病中得以证实。
2．2抗炎作用：SASP的抗炎作用同MTX类似．通过抑制嘌呤合成过程中5一氨基咪唑．4一甲酰基核苷酸转甲酰基酶(AICARTfase)引起细胞内AICAR聚集以及腺苷释放增多．腺苷与炎症细胞表面的A2型腺苷受体结合，从而抑制炎症细胞活性[4，，如嗜中性粒细胞的黏附作用受抑。SASP还可抑制嗜中性粒细胞髓过氧化物酶活性，减少氧自由基生成，加速嗜中性粒细胞的凋亡．抑制丝裂原诱导的淋巴细胞转化b]。
2．3免疫调节作用：SASP可抑制多种细胞因子的释放，如白细胞介素(IL)-2、IL．1、IL_6、IL-12和肿瘤坏死因子(TNF)--otL63，这些细胞因子作为前炎症因子。是导致RA发生发展的重要因素。SASP还可抑制核转录因子(NF)一KB活化．而NF—KB是一种重要的核转录因子．调控多种重要免疫因子的表达[7]。此外．SASP及其主要代谢物在体外临床浓度已显示出抑制B细胞的作用，如减少免疫球蛋白合成，抑制类风湿因子(RE)产生。
2．4其他作用：SASP和sP可减少内皮细胞趋化和增殖，减少血管增生．而增生的微血管是炎症发生发展的基础。SASP还可减少NF—KB配体的表达和增加骨保护素(OPG)的表达，从而抑制破骨细胞生成，保护关节骨质。
3SASP在RA治疗中的地位
20世纪90年前后的对照试验早己证明，对改善压痛和肿胀关节数、疼痛评分．红细胞沉降率(ESR)等指标SASP组疗效显著优于安慰剂组⋯。
3．1同其他DMARDs及生物制剂的对比：大量l临床试验表明，在改善Ritchie关节指数(RAI)、握力、晨僵时间、ESR、疼痛评分、压痛关节数、肿胀关节数方面．SASP与来氟米特、羟氯喹(HCQ)、青霉胺、MTX、注射金疗效类似。其他指标如ACR20应答率、医师及患者总体病情评估、患者功能状态评估、影像学指数(如Larsen评分)．荟萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注射金疗效类似，是较有效的传统DMARDsI“。SASP同来氟米特为期6个月双盲试验显示二者疗效类似，且SASP较来氟米特有更显著降ESR作用。不足的是随访2年后发现SASP在改善ACR20、总体评估和身体功能、延缓影像学进展方面均弱于来氟米特[to]。研究显示SASP较其他传统DMARDs起效要早．但较生物制剂慢。有报道SASP与e—tanercept在24周时ACR20应答率分别为28％比74％。且这种差异在第2周时已很明显。
3．2联合治疗：多数研究显示联合治疗优于单一治疗，三联优于两联．故目前多主张早期联合治疗，三联方案中最常用的是MTX+SASP+HCQ．MTX+SASP是最常用的两联组合．不过有部分学者指出MTX与SASP二者无协同机制f3_；但大型荟萃分析显示．MTX+SASP与MTX+HCQ．MTX+TNF—q抑制剂联合方案一样均有较好的疗效／风险比，虽然联合组不良反应增加．但疗效增强使由于无效而停药的患者减少[12]。一项BeSt(DutchacronymforBehandel-Strategiegn，“treatmentstrafe一西es”)试验，508例早期RA患者(病程≤2年)随机分为4组，分别用不同的方案治疗：①序贯单用方案(MTX、SASP、来氟米特)：②上台阶方案(MTX，MTX+SASP，MTX+SASP+HCQ)；③联合激素方案(MTX+SASP+泼尼松)；④联合生物制剂方案(MTX+英夫利昔单抗)。结果显示第1年联合组即3、4组有更快的临床改善(根据HAQ评分)：2年时在延缓影像学进展方面(根据Sharp评分)，3、4组均优于1、2组，而l、2组之间，3、4组之间差异无统计学意义。且3、4组有更多的患者只需服用一种DMARD即可维持(卜4组依次为31％、33％、36％、54％)。显示了早期联合治疗的重要性。另一项对难治或长期处于活动状态RA患者的研究也显示三联优于两联。近有研究显示etanereept分别联合SASP、HCQ、金制剂治疗RA均有效且耐受性良好，与SASP联合组ACR70应答率高于另外两组，但缺乏安慰剂对照。尚难得出确切结论[15J。另有研究认为SASP同etanercept联合治疗RA并不比单用e—tanercept疗效更好．但可降低感染和注射反应的发生率(尸<0．05)⋯j。SASP同生物制剂联合治疗RA的疗效尚需进一步研究。此外．国内有报道SASP与中成药如白芍总苷(TGP)、雷公藤等联合治疗RA．并显示一定疗效和良好耐受性．但缺乏严格的随机对照。
4SASP的不良反应
国外报道联合治疗同单用SASP不良反应发生率相仿．约7l％，且20％～30％因此而停药，其中2／3是因为胃肠道和中枢神经系统不良反应⋯1。国内未见类似资料报告。常见的不良反应有恶心、呕吐、消化不良、厌食，头痛、眩晕、皮疹，通常出现在服用SASP的前几个月。较少见的有各种血液系统异常、肺功能异常、肝功能障碍、超敏反应。精子减少或精子活力下降较常见。并可能导致不育，但停药可恢复。SASP在妊娠期应用有致畸可能mj，须谨慎使用：在哺乳期应用时．需警惕核黄疸的发生，尤其是对早产儿和高胆红索m症患儿。此外，一项包括34250例RA患者的研究显示SASP可使发生脓毒性关节炎的危险性增加到1．74倍m]。5影响SASP疗效及不良反应的可能因素
5．1服药剂量：由于既往多根据治疗溃疡性结肠炎(UC)经验用药．而确定SASP治疗RA有效后．为确定治疗RA的最佳剂量．有学者进行了一系列剂量同疗效和不良反应的关系的实验，如Pullar等m]将60例RA患者随机分为2组，各30例，一组服用SASP1．5洲，另一组为3．0洲，24周后发现高剂量组获得更大改善，如以rag／ks表示，则40mg·kg一-·d-一以上剂量显示更好疗效。，Pullar等进行的另一项为期24周的前瞻性试验(40例快型RA患者服用3g，d，20例慢型服用1．5g，d)也显示类似结果．高剂量组获得显著改善，而低剂量组无明显改善。但另外两项实验．～项是Ba)等㈣]对79例RA患者的研究，结论是剂量大小与疗效好坏无关：另1项是日本进行的包括299名RA患者为期16周的试验。发现高低剂量组(SASP2洲与l洲)之间疗效无明显差别川，并由此推荐最佳剂量lg／d。本研究室对24例RA的研究(疗程2年)显示2．25～3洲组9例中有6例达到ACR20，而1．5洲组15例仅有8例达到ACR20。但差异无统计学意义(P=0．418)。
5．2SASP及其代谢物浓度：对UC患者研究认为SP浓度在20-50I山g／ml疗效较好且不良反应较少，超过50p。g／ml易出现不良反应[驯。然而，PuHar等测定了60例RA患者SASP及其代谢物浓度，分析认为血清中SASP、SP、AcSP浓度与疗效均无相关性，未得出与UC患者类似结论。此外，Martin等[21]用SASP治疗31例难治性RA患者，2。3蜀／d，12周后有19例完成试验，其中13例获得临床改善：12例因副作用及其他原因停药，结果三组(有改善、无改善、停药组)间血清SASP浓度差异也无统计学意义。本室对31例RA患者随访2年资料显示：10例出现不良反应患者的SASP浓度较无不良反应组高(10．6斗g／ml与6．5卜s／m1)，而游离sP浓度较无不良反应组低(3．9斗g／ml与6．5I．Lg／m1)，但差异无统计学意义(P值分别为0．154、0．104)；对其中24例进行疗效评估显示．14例达到ACR20的患者与10例未达ACR20的患者相比．SASP浓度差异无统计学意义(6．8/g，ml与7．8斗s／ml，P=O．751)。5．3NAT2基因多态性：由于服药剂量、血药浓度同疗效及不良反应未发现明确关系。人们将更多的注意力投向了遗传药理学。NAT2是SASP在人体内乙酰化代谢的关键酶．存在基因多态性；NAT2表型主要由基因型决定，而其他因素(病情、肝肾功能、同服药物、服药频率)对其影响基本可忽略不计㈤。Deguchi等㈣报道基因型预测表型准确率为93％．97．5％．无NAT2*4基因型(野生型)者为慢型，至少有一个NAT2x4基因型者为快型。NAT2催化乙酰化代谢的多态性对SASP代谢产物的血药浓度、清除率都有影响，慢型乙酰化基因型的SASP受药者的SP血浆浓度较高，SP／AcSP消除比率较慢。Pullar等[18]对149例RA患者的研究发现，慢型因为恶心或呕吐而停药的比例较高．但严重毒性反应在快、慢型之间无区别。而日本Tanaka等则报道114例RA患者中慢型较快型不良反应发生率高(62．5％与8．1％，P<0．叭)，且较严重。这可能有种族差异因素，但Kumagai等㈣同样在日本进行的对96例RA的研究显示NAT2基因型分布同普通人群．而不良反应在快慢型之间无差别：不过慢型者医师总体评估较好(P<0．05)。但Bax等-19]对79例RA患者的研究，认为乙酰化表型与疗效无关。以上结论不一，这可能也有种族差异、疗效及不良反应评判标准不尽相同的影响。考虑到剂量及NAT2基因多态性最终影响血药浓度．而对于药物浓度的测定．由于患者服药时间、频率等不易控制及代谢快慢不可控因素的影响，必然导致结论差异．进一步研究须尽可能消除上述可变因素的影响．即规范用药时间、频率，预先测定NAT2基因型，对快、慢基因型分别在不同的时间点采血。需指出的是。由于SASP体内代谢成分较多，而有效成分尚不确定．故分析药物浓度同疗效及不良发应的关系尚有大量工作要做。总之。在生物制剂远期疗效尚不肯定的今天，SASP仍然是治疗RA的常用选择。对影响疗效的因素尚需进一步深入研究，以达到更好的个体化治疗。对于疗效差的患者暂可增大剂量一试，但需注意有增加不良反应的危险mj。

柳氮磺吡啶肠溶片(柳氮磺胺)原说明书

柳氮磺吡啶肠溶片说明书

【适 应 症】 类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；Crohn’s病

【用法用量】1g（4片）/次，每天两次。建议每日固定时间服用；进餐时服用为佳；递增剂量服用；不可压碎及掰开服用。

·   禁忌症：磺胺及水杨酸盐过敏者、肠梗阻或泌尿系梗阻患者、急性间歇性卟啉症患者，孕妇及哺乳期妇女，

      新生儿及2岁以下小儿应禁用。老年患者慎用。

 【禁 忌】 对磺胺类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女、2岁以下小儿禁用。

【性 状】 柳氮磺吡啶肠溶片为肠溶糖衣片，除去包衣后显棕色。

【不良反应】 血清磺胺吡啶及其代谢产物的浓度（20～40μg/ml）与毒性有关。浓度超过50μg/ml时具毒性，故应减少剂量，避免毒性反应。

1.过敏反应较为常见，可表现为药疹，严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等；也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。

 2.中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。

 3.溶血性贫血及血红蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者使用后易发生，在新生儿和小儿中较成人为多见。

 4.高胆红素血症和新生儿核黄疸。由于可与胆红素竞争蛋白结合部位，致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善，故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸。偶可发生核黄疸。

 5.肝脏损害，可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性肝坏死。

 6.肾脏损害，可发生结晶尿、血尿和管型尿。偶有患者发生间质性肾炎或肾管坏死的严重不良反应。

 7.恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等。一般症状轻微，不影响继续用药。偶有患者发生艰难梭菌肠炎，此时需停药。

 8.甲状腺肿大及功能减退偶有发生。

 9.中枢神经系统毒性反应偶可发生，表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药。

 10.罕见有胰腺炎、男性精子减少或不育症。

【注意事项】

1.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、肝功能损害、肾功能损害患者、血卟啉症、血小板、粒细胞减少、血紫质症、肠道或尿路阻塞患者应慎用。

 2.应用磺胺药期间多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生，必要时亦可服碱化尿液的药物。如应用本品疗程长，剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水．以防止此不良反应。治疗中至少每周检查尿常规2～3次，如发现结晶尿或血尿时给予碳酸氢钠及饮用大量水，直至结晶尿和血尿消失。失水、休克和老年患者应用本品易致肾损害，应慎用或避免应用本品。

 3.对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药及其他磺胺类药物呈现过敏的患者，对本品亦会过敏。

 4.治疗中须注意检查： (1)全血象检查，对接受较长疗程的患者尤为重要。 (2)直肠镜与乙状结肠镜检查，观察用药效果及调整剂量。 (3)治疗中定期尿液检查（每2～3日查尿常规一次）以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿。 (4)肝、肾功能检查。

 5.遇有胃肠道刺激症状，除强调餐后服药外，也可分成小量多次服用，甚至每小时一次，使症状减轻。

 6.根据患者的反应与耐药性，随时调整剂量，部分患者可采用间歇治疗（用药二周，停药一周）。

 7.腹泻症状无改善时，可加大剂量。

 8.夜间停药间隔不得超过8小时。 9.肾功能损害者应减小剂量。

【批准文号】 国药准字H31020450

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