新的实验研究成果发现艾拉莫德治疗类风湿关节炎的独特作用机制

自艾拉莫德以一种新型的改善病情抗风湿药物在我国首发上市以来，大量的临床实践已证实它对治疗类风湿关节炎的治疗是非常有效且安全的，现阶段日本也开始应用于临床。然而，其抗风湿机制，特别是相比于其他传统的改善病情药物（DMARDs）而言还不十分清楚。我们团队前期的药理研究显示，艾拉莫德能作用于B细胞，减少免疫球蛋白的生成，同时它也能抑制炎症因子TNF，IL-1和IL-6R的表达。基于机理方面的研究，我们又在动物身上进行了验证，艾拉莫德显示出较好的恢复骨质健康的趋势。我们从9个做过全关节置换的RA患者分离出的滑膜组织的体外研究中，发现艾拉莫德对TNF-a，IL-11β及IL-17诱导的MMP-1和MMP-3升高有明显抑制作用，并曾剂量依赖性，尤其是MMP-1，进而抑制骨质破坏，保护关节软骨。Kuriyama K等在BMP诱导的骨形成的体外试验也证实艾拉莫德在骨形态发生蛋白（BMP）存在的条件下，可以使基质细胞中osterix（一种成骨细胞分化中必需的转录因子）的转录水平提高3倍，从而促进成骨细胞分化，促进骨的重建，双向调节骨代谢平衡。

    最近南京大学药学院徐强教授在“Journal of Immunology”发表了一篇关于艾拉莫德治疗类风湿关节炎的作用机制的重要文章。在该研究中，比较了艾拉莫德与两个经典DMARDs（甲氨蝶呤和来氟米特）在胶原诱导的关节炎鼠模型中足爪肿胀、临床评分、体重、组织病理学和放射学特征上的作用，发现艾拉莫德剂量依赖性地降低了临床评分并延迟了疾病发作。在降低关节炎评分和延迟关节炎发作方面，艾拉莫德比同等剂量来氟米特的作用更大。关节组织学和放射学分析进一步证实了艾拉莫德在抗组织损坏，包括骨侵蚀、关节破坏和关节置换上的抗炎和保护作用，这些作用同甲氨蝶呤一样显著。艾拉莫德抑制了IL-17、IFN-γ和IL-6的产生并拮抗了II型胶原Abs，这与甲氨蝶呤的作用相当。体外试验表明艾拉莫德抑制了ConA诱导的T细胞增殖且对细胞凋亡的诱导作用较弱，而甲氨蝶呤有明确的细胞凋亡作用。他们探索了患病关节中在IL-17和IFN-γ信号通路中所涉及的一系列细胞因子和趋化因子。结果表明经艾拉莫德或甲氨蝶呤处理后，可明显减少IL-17所诱导的趋化因子水平，如Ccl2、Cxcl1、Cxcl2和Il6，来氟米特则没有该作用。艾拉莫德显著抑制了关节组织中MMP3和RANKL的表达。事实上，艾拉莫德不抑制IFN-γ信号通路中所涉及的Cxcl9或Cxcl 10的表达，而甲氨蝶呤可抑制这两个趋化因子的表达。这些结果表明艾拉莫德主要抑制经IL-17诱导，而不是IFN-γ诱导的趋化因子表达，这是它区别于甲氨蝶呤和来氟米特的主要特点。此外，他们的数据首次表明在成纤维样滑膜细胞的培养系统中，艾拉莫德对IL-17信号的抑制作用与相关基因的mRNA稳定性降低及MAPKs磷酸化的减少有关。艾拉莫德可通过作用于Act1中断其与TRAF5和IKKi的相互作用来阻断IL-17信号通路，这与它治疗CIA的疗效有关。

该研究的结果表明艾拉莫德通过独特地抑制IL-17信号来发挥对类风湿关节炎的有力改善作用，它的这个特性与甲氨蝶呤和来氟米特有所不同，有助于进一步理解艾拉莫德在类风湿关节炎患者中独特的机制，这可弥补当前RA治疗药物的不足之处。（吕良敬 鲍春德发表于“医学参考报”2013）