拉米夫定是第一个用于慢性乙肝的口服抗病毒药物，已经在我国使用了12年，治疗了数以百万计的病人，救治了无数的慢性乙肝患者，积累了丰富的用药经验。随着拉米夫定的问世，阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定相继在我国上市，口服抗病毒药物已经进入多元化选择时代。核苷（酸）类抗病毒药物开创了慢性乙肝治疗的新纪元，其直接抑制乙肝病毒复制，作用强，起效快；每天一片口服，使用非常方便；不良反应很少，总体上安全性和耐受性良好，在稳定控制肝病进展的同时，患者的生活质量大大提高。但是核苷（酸)类药物必须长期使用，维持治疗才能维持疗效，长期治疗最大的问题是患者体内乙肝病毒耐药变异。耐药后会导致疾病进展，造成后续用药选择困难，增加患者肝硬化、肝癌、肝衰竭的发生风险。最近的研究表明，耐拉米夫定耐药的患者肝癌发生率明显增加，即使有效的挽救治疗也难以降低肝癌发生风险。随着处理耐药问题经验的逐渐积累，乙肝病毒耐药问题是可以得到很好管理的，乙肝患者使用口服核苷（酸)类药物是能够做到“长治久安”的。

     作为长期使用核苷（酸）类药物的乙肝患者，如何判断自己体内的乙肝病毒是否出现了耐药变异呢？规范地按时检测HBVDNA定量，是发现耐药的根本办法。治疗12周时检测HBVDNA定量注意发现有无原发性治疗无应答（每天规律用药，但用药满12周时病毒量下降不到10倍）；治疗24周时监测有无“部分病毒学应答”(每天规律用药，用药满24周病毒量下降超过100倍，但尚未低于检测下限），及时发现原发性治疗失败（每天规律用药，用药满24周时病毒量下降小于100倍)；48周时监测是否达到持续病毒学应答状态（又称完全病毒学应答，即在每天规律用药的基础上，HBVDNA定量持续低于检测下限），同时要警惕有无病毒学突破(在未更改治疗方案且每天规律服药的情况下，HBVDNA定量比治疗中的最低点上升10倍以上，或一度转阴后又转为阳性）；治疗满一年后每四个月规律检测HBVDNA定量，及时发现有无病毒学突破。

     拉米夫定耐药后怎么办？拉米夫定属于L—核苷类药物，其发生耐药时，我国慢性乙肝指南建议联合使用阿德福韦酯治疗；欧洲肝病研究学会的乙肝指南推荐加用替诺福韦或者阿德福韦酯。（替诺福韦治疗慢性乙肝尚未被我国SFDA批准，估计可能会在2013年在中国大陆上市）。日本乙肝指南也推荐联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药患者，并同时指出使用拉米夫定未满3年且病毒学应答良好的患者可以换用恩替卡韦治疗。如果病毒学应答良好并且使用拉米夫定已经超过3年以上，可以继续拉米夫定单药治疗。有些专家指出，拉米夫定耐药后做耐药位点检测，序列分析204位点的M变成V可以换用替比夫定；204位点的M变成I就与替比夫定交叉耐药了。

     替比夫定耐药后怎么办？替比夫定和拉米夫定同属于L—核苷类药物，它们之间存在交叉耐药现象，处理替比夫定耐药的方法和拉米夫定基本相同。

     恩替卡韦耐药怎么办？我国乙肝指南建议加用阿德福韦酯，欧洲肝病研究学会的乙肝指南建议加用替诺福韦。

     阿德福韦酯耐药后怎么办？我国乙肝指南推荐联合使用拉米夫定或者替比夫定或者恩替卡韦治疗，如果以前未使用过核苷类药物的如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦的患者，可以替换恩替卡韦单药治疗。欧洲乙肝指南对于阿德福韦酯耐药的推荐意见是：如果为N236T耐药位点突变，建议改换替诺福韦，并且联合拉米夫定或者替比夫定或者恩替卡韦或者恩曲他滨；如果为A181T/V耐药位点突变，建议换用替诺福韦联合恩替卡韦治疗或者使用替诺福韦联合恩曲他滨治疗。美国肝病研究学会的乙肝指南推荐对于阿德福韦酯耐药的患者，无论是哪个耐药位点发生突变，均建议加用恩替卡韦或者换用恩替卡韦。